Spoil : Mass Effect 3 commence sur Terre, le commandant Shepard est alors relevé de ses fonctions à cause de ses actions dans le DLC Arrival de Mass Effect 2. La Terre est très rapidement submergée par une attaque à grande échelle des Moissonneurs. L’amiral Anderson demande à Shepard de partir et de réunir les forces de la galaxie, afin qu’il revienne avec une grande armée pour tenter de sauver la planète bleue. Avant de quitter le système, Shepard s’arrête sur un centre de recherche de la planète Mars et sauve son ancienne coéquipière Liara T’Soni des soldats Cerberus. T’Soni a découvert, au sein des ruines Prothéennes de la planète rouge, les plans d’une arme qui pourrait détruire les Moissonneurs. Les plans sont transmis à Hackett, qui nomme l’arme « Le Creuset » et instaure les préparatifs pour sa construction. Le Conseil de la Citadelle est réticent à fournir une aide à la Terre avec des Moissonneurs qui attaquent leurs propres systèmes. Dans le but d’obtenir leur aide, Shepard est envoyé sur différentes missions à travers la galaxie: ces dernières lui permettent en retour de s’attirer les faveurs de plusieurs alliés et d’obtenir les ressources nécessaires à la création duCreuset et à la constitution d’une armée galactique. En plus des Moissonneurs, Shepard doit également lutter contre l’organisation pro-humaine Cerberus. En tant que leader de l’organisation, l’homme Trouble, pense qu’il faut contrôler les Moissonneurs et non les détruire. Missions principales:
- Concevoir un remède au genophage Krogan, unir les forces Krogans et Turiennes. Shepard doit décider s’il faut ou non guérir les krogans ou les tromper pour gagner le soutien des Galariens, qui ont conçu le genophage afin d’arrêter l’expansionnisme Krogan.
- Repousser une tentative de Cerberus visant à prendre la Citadelle. Si Shepard ne peut pas convaincre l’ancien coéquipier Kaiden Alenko ou Ashley Williams (un des deux est forcément mort au cours de Mass Effect 1) que le conseiller Udina a organisé l’attaque, Shepard doit le/la tuer. Udina, le Conseiller Humain, meurt dans la bataille. Shepard peut également être en mesure d’obtenir le soutien des Galariens en sauvant leur Conseiller des griffes de Kai Leng.
- Aider les Quariens à regagner leur monde natal: la planète Rannoch, encore aux mains des Geth. Shepard peut choisir un groupe pour anéantir l’autre, ou les réunir, si les bons choix ont été faits au cours des deux jeux précédents.
- Défendre la planète des Asari, Thessia, des Moissonneurs, et recueillir des informations essentielles à la construction du Creuset. Shepard visite un temple Asari, qui contient une IV Prothéenne nommée Vendetta. Il est sur le point de révéler des informations sur le « Creuset » et l’une de ses composantes essentielles lorsque l’équipe de Kai Leng arrive sur les lieux et s’empare de l’IV.
- Attaquer le siège de Cerberus, la dernière étape avant de repousser les Moissonneurs. L’homme Trouble arrive à s’échapper, mais Shepard tue Kai Leng et récupère Vendetta. Il apprend alors que la Citadelle est en fait le Catalyseur, la pièce manquante au Creuset. Parce que l’homme Trouble a été endoctriné, il a partagé cette information avec les Moissonneurs qui ont déplacé la Citadelle et activé la posture défensive de cette dernière (les bras de la Citadelle répliés). Ils placent volontairement la Citadelle en orbite autour de la Terre afin de la défendre : la bataille finale se déroule ainsi dans la ville de Londres.
L’amiral Hackett rassemble les forces de la galaxie et lance une attaque impressionnante sur les Moissonneurs afin de reprendre la Citadelle et la combiner avec le Creuset, désormais achevé. Shepard descend sur Terre, plus précisément sur Londres, identifié comme étant le point de connexion central de la Terre à la Citadelle. En raison de la lourde opposition à la surface, Shepard et l’amiral Anderson sont les seuls qui arrivent à monter à bord de la Citadelle. Ils rencontrent l’homme Trouble, de toute évidence endoctriné, et parviennent à l’arrêter mais Anderson succombe à cause de ses blessures graves . Shepard ouvre la Citadelle et les quais du Creuset avec elle. Shepard est ensuite transporté dans un lieu inconnu de la Citadelle, là ou le Creuset et la station spatiale se connectent. Une intelligence artificielle apparaît (qui ressemble à un enfant que Shepard a vu mourir sur la Terre), s’identifiant en tant que catalyseur et créateur des Moissonneurs.
Il révèle que le cycle des Moissonneurs permet de préserver la vie organique en détruisant les vies synthétiques. Le Catalyseur soutient que les créateurs (Organiques) sont toujours condamnés à être détruits par leurs créations (Synthétiques). Comme aucun autre cycle n’avait jamais réussi à assembler le Creuset avant Shepard, le Catalyseur estime qu’il a peut-être commis une erreur en créant le Cycle de Moisson. Il donne à Shepard trois choix : détruire les Moissonneurs et toute la vie synthétique (y compris Shepard, qui est en partie synthétique), prendre le contrôle des Moissonneurs comme le soutenait l’homme Trouble, ou de convertir toute la vie galactique dans une nouvelle forme qui serait une synthèse entre la vie organique et synthétique. Toutes les trois fins résultent par la mort apparente de Shepard et de la destruction de l’intégralité du réseau de relais cosmodésiques. Londres, et par extension le reste de la Terre, peuvent souffrir de dégâts supplémentaires, en fonction du nombre de forces alliés réunis par Shepard. Le Normandy, fuit la Terre par l’intermédiaire d’un saut de relais cosmodésique, mais il subi l’explosion du réseau et doit se réfugier sur une planète inconnue.
Si la force militaire est suffisamment élevée et la fin « destruction » choisi, Shepard peut être brièvement vu dans des ruines, ce qui sous entend qu’il serait encore en vie. Enfin, une séquence après les crédits représente un vieil homme et un enfant sur une planète inconnue, regardant les étoiles. L’enfant demande au vieil homme de lui raconter une autre histoire sur Shepard, ce qui implique que l’héritage de Shepard vit.
